劉備（孫彥軍飾）因不聽諸葛亮（唐國強飾）的勸說而大敗，現悔恨成疾，命在旦夕。劉備臨終前交代諸葛亮：馬謖不可大用，要深察之，太子如不可輔助，可自立為王。諸葛亮感恩戴德，表示絕不會自立為王。司馬懿進諫曹丕可差使下書，集結五路大軍合力滅蜀。蜀國君臣聞訊惶恐不已。諸葛亮向劉禪說明了他的退兵之策，并差鄧芝出使東吳，向孫權（吳曉東飾）說明其中的利害關系。孫權設下油鼎、武士欲殺鄧芝。鄧芝看此陣勢毫無懼色。正當他舌戰東吳君臣之時，吳卒來報曹丕四路大軍以不戰自退，鄧芝隨即說出諸葛亮退兵之策，并陳述吳蜀乃是唇齒關系，加以利害之說。孫權聽罷派使臣張溫去蜀結盟。蜀臣秦宓與張溫比試才學，張溫欽佩蜀國人才濟濟。諸葛亮笑說張溫深知安國之道。諸葛亮親自為張溫敬酒送行，派鄧芝隨行回禮孫權。曹丕聞訊吳蜀結盟而大怒，親摔水路大軍征討東吳，諸葛亮命趙云襲擊魏國。趙云連勝之時，蜀國南方暴動，諸葛亮命趙云回兵去平暴動。

魏王病逝，曹丕（楊俊勇飾）繼位，曹彰率十萬兵馬前來奔喪，曹丕知道來者不善，派賈逵為說客，設計收繳曹彰兵馬。十月，曹丕逼漢獻帝退位，封漢獻帝為山陽公，自稱大魏皇帝。漢中王劉備（孫彥軍飾）聞知漢獻帝被逼死，痛苦終日，憂慮成疾不能理事。諸葛亮（唐國強飾）與眾臣商議，言天下不可一日無君，奏請劉備繼位。諸葛亮故此托病不出，劉備前來探望，諸葛亮借此勸得劉備繼帝位。建安二十六年四月，劉備稱帝于成都，改年號為章武。元年七月，為報關羽被害之仇，劉備下命率兵七十萬攻東吳。

伊籍向劉備（孫彥軍飾）呈上了關羽的求救書信，說明了關羽的情況。此時廖化趕來說明孟達不愿相救。而后士卒來報關羽和其子關平被孫權（吳曉東飾）殺害。張昭進諫吳侯將關羽首級送給曹操（鮑國安飾），讓劉備誤為殺關羽乃曹操之意，東吳便可安全了。曹操被關羽首級嚇到，封其荊王，以王侯之禮葬之。諸葛亮（唐國強飾）推測吳魏所為都是在將殺死關羽之責推于對方，進諫劉備不可興師問罪，先給關羽發喪。曹操安葬關羽后，心神不安，據傳洛陽行宮也常發出異聲怪響，決議另造新殿居住。有一棟梁樹木，工匠斧鋸皆不能伐之，曹操親自拔劍砍之，被樹噴出紅色液體于身上，頓時大驚失色，惶恐離去。曹操回去后頭痛難耐，派人去找華佗，華佗說要打開頭顱，方可去除病根。曹操聽后華佗說自己為關羽刮骨去毒之事，便疑心華佗是想謀害自己為關羽報仇，即命人對華佗嚴刑拷打，華佗臨終前把醫術之書傳給了照顧自己的獄卒。曹操臨終前命眾臣輔佐曹植繼位，且不要讓后人知道自己的墓穴之地。

諸葛亮（唐國強飾）草船借箭使得曹操（鮑國安飾）損箭十五六萬。連續的失敗使曹操極為惱火，所以采納了謀士建議的詐降之計，派遣蔡中、蔡和過江假降東吳，作為內應以通消息。周瑜（洪宇宙飾）將計就計讓甘寧（韓冬飾）、黃蓋（許福印飾）上演苦肉計，差使黃蓋去詐降曹操，讓闞澤前去曹營通報消息。闞澤被擒于曹營，將黃蓋的降書交給曹操，曹操不信并說降書破綻百出，認為這是周瑜使的苦肉計，欲殺闞澤。闞澤笑曹操自夸熟讀兵書，卻看不穿這其中的真偽，闞澤為曹操解讀這其中有何玄機。曹操信以為真，以為闞澤與黃蓋真心降曹，欲賞賜闞澤，并遣送闞澤回江東與黃蓋接應。闞澤回到東吳，于大帳內與甘寧商計投曹之事，正巧引出了在門外偷聽的蔡中、蔡和。

劉備（孫彥軍飾）致書劉璋（梁震亞飾）假說孫權（吳曉東飾）求救，自己要帶兵返回荊州，因此要求劉璋供給軍糧和兵馬，但劉璋表示只能供給少數。為取西川，劉備向龐統（金書貴飾）詢問對策，龐統出上中下三計，劉備取其中計先要攻得涪水關再攻成都。諸葛亮（唐國強飾）致書于劉備勸其謹慎。龐統貪功，建議劉備分兩路進攻雒城，劉備也感此計可行。龐統請命從小路攻進雒城，但被張任（周中和飾）用計射死于落鳳坡。劉備進攻雒城失敗被困于涪水關，張飛與諸葛亮出兵前往涪水關救劉備，而關羽（陸樹銘飾）則駐守荊州。